La linea ferroviaria, progettata dall’ingegner Carlo Ghega, come capolinea della linea Trieste–Vienna, venne inaugurata il 27 luglio 1857 alla presenza dell’Imperatore Francesco Giuseppe. L’impianto ferroviario, inizialmente di proprietà dalle Ferrovie di Stato meridionali austriache (Südlichen Staatsbahn), nel 1858 passò alla società ferroviaria privata Südbahn.
Nei suoi primi anni di vita la stazione era un modesto fabbricato poco adatto ai crescenti traffici mercantili e commerciali di una Trieste in costante espansione. Si decise così di sostituire l’originale costruzione, che si trovava 10 metri più in alto del porto, deviando gli ultimi due chilometri della linea su di un nuovo percorso, e abbassando il piano al livello portuale. Un nuovo, elegante edificio in stile neo-rinascimentale venne progettato dall’architetto Wilhelm von Flattich (Stoccarda, 1826 – Vienna, 1900), artefice anche della Südbahnhof di Vienna, della stazione di Bolzano e del Südbahnhotel di Dobbiaco.
L’opera triestina vide l’interramento di un grande tratto di mare e la demolizione di alcuni edifici, che di fatto modificarono l’assetto urbanistico di quell’area urbana.
La Stazione di Trieste prevedeva un monumentale atrio, che venne denominato Sala Reale. L’inaugurazione del nuovo edificio avvenne il 19 giugno 1878.
Nel 1887, le Ferrovie di Stato austriache, aprirono una linea ferroviaria che dal nuovo porto triestino giungeva alla stazione di Erpelle-Cosina sulla ferrovia Istriana, dotando quindi la città di una seconda stazione, denominata di Sant’Andrea. Le due stazioni vennero raccordate dalla linea delle Rive.
Dopo la Prima guerra mondiale ed il trattato di Saint Germain, la stazione passò in gestione alle Ferrovie dello Stato (FS).
La stazione è dotata di otto binari tronchi adibiti al servizio passeggeri, serviti da quattro banchine, da binari usati come deposito dei treni non in servizio, una rimessa locomotive e di officine. Il fabbricato viaggiatori ospita la sede Polfer e gli uffici di Trenitalia. Nella struttura coperta si trovano un supermercato, alcuni esercizi commerciali, e una nuova sala destinata ai passeggeri Eurostar.